Tiene sus raíces en la respuesta solidaria de Cuba  tras las graves inundaciones del estado Vargas en 1999, cuando médicos cubanos llegaron a atender a las víctimas y fortalecer la confianza y la cooperación entre ambos gobiernos.

En 2003 se lanzó oficialmente Misión Barrio Adentro I, un programa de atención primaria gratuita que llevó médicos cubanos a comunidades marginadas de todo el país, especialmente donde los servicios de salud eran insuficientes. 

A partir de 2005, Barrio Adentro II amplió la red con la incorporación de Centros de Diagnóstico Integral, salas de rehabilitación y centros de alta tecnología, con el objetivo de ofrecer atención más especializada dentro del mismo sistema comunitario. La misión incluyó  la formación de jóvenes venezolanos como médicos y profesionales de la salud, con programas de estudio que permitieron su capacitación en Cuba y su regreso para integrarse al sistema sanitario nacional. 

Surgieron programas especiales como Operación Milagro, para la atención oftalmológica gratuita a miles de venezolanos, así como otros servicios de rehabilitación, diagnóstico y especialidades médicas dirigidos a comunidades vulnerables.

Impulsada por una visión compartida de los presidentes Fidel Castro y Hugo Chávez, la misión se consolidó como una herramienta central de cooperación social, contribuyendo a la construcción de un sistema de salud comunitario enfocado en la atención primaria y el derecho a la salud. 

Hoy continúa siendo reconocida como un hito de cooperación Sur‑Sur en salud, con millones de atenciones médicas brindadas y una presencia significativa en la historia de las alianzas entre Cuba y Venezuela.